PCSK-9 — rewolucja w leczeniu hipercholesterolemii

Medycyna to historia wyzwań i nowych odkryć. Całkiem niedawno byliśmy świadkami odkrycia nowych cząsteczek nazwanych PCSK-9, które zrewolucjonizowały leczenie hipercholesterolemii.

Montreal — identyfikacja białka PCSK-9

Wszystko zaczęło się w Montrealu, gdzie Nabil Seidah z kolegami badali od strony chemicznej i funkcjonalnej cząsteczki konwertaz proproteinowych. W pewnym momencie zidentyfikowali białko PCSK-9 kodowane przez gen na chromosomie 1.

Francja — rodzina z nieznaną mutacją

Mniej więcej w tym samym czasie francuska grupa badała genom całej rodziny, w której poziom cholesterolu był bardzo wysoki, ale u których nie stwierdzono mutacji w klasycznych, znanych genach związanych z receptorem dla cholesterolu LDL lub z białkiem wchodzącym w skład tej cząsteczki. Łącznie przebadano 29 osób i wykazano małą mutację w genie kodującym białko PCSK-9. Porównano to do populacji ogólnej i stwierdzono, że ta mutacja jest specyficzna dla tej rodziny.

Dzięki współpracy ośrodka w Montrealu z kolegami z Francji wykazano, że te mutacje odpowiedzialne są za zwiększoną aktywność białka PCSK-9 i przyczyniają się do podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi.

2004 — potwierdzenie z Norwegii

W kolejnym roku, tj. 2004, badacze z Norwegii potwierdzili mutacje u 3 swoich pacjentów, wskazując że są one odpowiedzialne za hipercholesterolemię.

Dallas — wisienka na torcie

Wisienką na torcie były badania grupy z Dallas w Teksasie.

W 1999 r. dr Helen Hobbs rozpoczęła badania epidemiologiczne wśród osób w Dallas, badając kilka tysięcy osób z regionu. Polegały one na zebraniu dokładnego wywiadu zdrowotnego oraz pobraniu próbek krwi.

Po doniesieniach z Francji dr Hobbs wraz ze swoim kolegą dr. Jonathanem Cohenem zaczęli się zastanawiać, czy mutacje w PCSK-9 będą prowadzić do obniżenia poziomu cholesterolu. Mieli ogromną bazę danych z badania dr Hobbs, w której zaczęli poszukiwać osób z mutacjami w PCSK-9. Odkryli, że co 50. Afroamerykanin w badaniu ma mutację powodującą obniżoną funkcjonalność PCSK-9 i równocześnie ma niższy poziom cholesterolu.

Ale nie zatrzymali się tutaj. W 2006 r. znaleźli kobietę, która oba geny — od ojca i od matki — miała zmutowane. Była ona instruktorką fitness, jej poziom LDL wynosił 15 mg% (w polskiej populacji średnia to ok. 115 mg%). Co najważniejsze — była całkowicie zdrowa i jej bardzo niski poziom LDL nie szkodził jej.

Od odkrycia do leku — ponad 10 lat badań

Nie pozostało nic innego, niż stworzyć cząsteczkę, która to białko zneutralizuje, zniszczy lub zmniejszy jego syntezę — słowem: obniży jego poziom, a w rezultacie powinniśmy się spodziewać obniżenia poziomu cholesterolu.

Ruszyły prace badawcze mające na celu stworzenie pierwszego leku działającego poprzez obniżenie poziomu PCSK-9. Trwały ponad 10 lat. Badania zakończyły się sukcesem i doprowadziły do zatwierdzenia przez FDA w USA pierwszych leków w 2015 r.

Wyniki wielkich badań na dziesiątkach tysięcy pacjentów zostały opublikowane w najważniejszych czasopismach medycznych:

• Ewolokumab — badanie FOURIER, 2017 r.
• Alirokumab — badanie ODYSSEY, opublikowane w 2018 r.

Do tej grupy w 2020 r. dołączył inklisiran, z zupełnie odmiennym mechanizmem działania, ale także obniżający poziom PCSK-9.

Od obserwacji do nagrody Nobla

W ten sposób — od wstępnych obserwacji na temat chemicznych właściwości cząsteczek, po ciekawość i poszukiwanie nowych przyczyn chorób, aż po ogromne inwestycje w badania — medycyna osiągnęła kolejny krok milowy w leczeniu hipercholesterolemii.

Za swoje badania Helen Hobbs w 2016 r. otrzymała nagrodę Breakthrough Prize.

Z kolei dwaj biolodzy — Andrew Z. Fire i Craig C. Mello — w 2006 r. otrzymali Nagrodę Nobla za odkrycie zjawiska interferencji RNA, czyli mechanizmu wyciszania genów za pomocą specjalnej nitki RNA. To zjawisko zostało wykorzystane w stworzeniu cząsteczki o nazwie inklisiran, który także obniża poziom PCSK-9 i jest trzecim, najnowszym (2020 r.) zarejestrowanym lekiem do leczenia hipercholesterolemii.

Piśmiennictwo

1. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154–156. doi: 10.1038/ng1161
2. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski I, et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161–165. doi: 10.1038/ng1509
3. Leren TP. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet. 2004;65:419–422. doi: 10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x
4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome (ODYSSEY OUTCOMES). N Engl J Med. 2018;379(22):2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174
5. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease (FOURIER). N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664
6. Breakthrough Prize — Helen Hobbs

Jeśli masz wysoki cholesterol i zastanawiasz się nad nowoczesnymi możliwościami leczenia — umów wizytę lub zadzwoń: +48 888 511 121.